Surveillance de la salle blanche

Toutes les conditions environnementales peuvent constituer des paramètres critiques susceptibles d'affecter la qualité des produits. Dans les salles blanches, la contamination de l'air est contrôlée pour garantir la qualité du produit et l'intégrité du processus. Dans tous les cas, l'opérateur humain est de loin la plus grande source de contamination microbienne dans une salle blanche !

Diverses autres conditions environnementales peuvent également être contrôlées/monitorées au sein d'une salle blanche, telles que l'humidité relative, la température, la pression différentielle et le débit d'air.

Pour définir les paramètres à contrôler/surveiller, il faut procéder à une évaluation des risques, en examinant les effets de chaque paramètre sur le produit.

APERÇU DES LIGNES DIRECTRICES ET DES RÈGLEMENTS

Le recueil des règles et règlements régissant les médicaments dans l'Union européenne, Eudralex:

• ISO 14644: Salles blanches et environnements contrôlés associés.
• ISO 14698: Salles blanches et environnements contrôlés associés - Contrôle de la biocontamination.
• ISO 21501-4: Détermination de la distribution de la taille des particules - Méthodes d'interaction de la lumière sur une seule particule - Partie 4 : Compteur de particules en suspension dans l'air par diffusion de la lumière pour les espaces propres.
• L'annexe 1 des BPF de l'UE et le guide de l'industrie de la FDA stipulent que les salles blanches et les appareils à air pur doivent être classés conformément à la norme ISO 14644-1.
• Guide pour l'industrie : Produits pharmaceutiques stériles obtenus par traitement aseptique - Bonnes pratiques de fabrication actuelles.
• Chapitre de la Pharmacopée des États-Unis <1116>: Évaluation microbiologique des salles blanches et autres environnements contrôlés (USP<1116>).
• Federal Standard 209E: Airborne particulate cleanliness classes in cleanrooms and clean zones. Cette FED-STD-209 a été annulée et remplacée par les normes ISO 14644.
• Rapport technique PDA n° 13 : Principes de base d'un programme de surveillance de l'environnement.

• The new Annex 1

  La nouvelle annexe 1, Fabrication de médicaments stériles, a été publiée le 22 août 2022 et contient beaucoup plus de détails en termes d'exigences environnementales.

  L'annexe 1 mentionne une stratégie de contrôle de la contamination (CCS) qui aide à définir tous les points de contrôle critiques pour aider à maintenir la qualité et la sécurité du produit. Les points de contrôle critiques doivent être surveillés pour optimiser la détection de la contamination environnementale. Le système de surveillance aidera à suivre toutes les non-conformités en termes d'excursions de surveillance environnementale afin de faciliter le processus de libération des lots.

  Le chapitre 9 est consacré à la surveillance de l'environnement, et des processus qui fait partie du CCS global et comprend généralement les éléments suivants :

  
  •Surveillance de l'environnement : particules totales.
  •Surveillance de l'environnement et du personnel : particule viable.
  •Température, humidité relative et autres caractéristiques spécifiques
  •Aseptic process simulation (APS).
  

  

• ISO 14644

  L'annexe 1 des BPF de l'UE et le guide de l'industrie de la FDA indiquent que les salles blanches et les dispositifs à air pur doivent être classés conformément à la norme ISO 14644-1.

  La norme ISO 14644 Partie 1 : Classification de la propreté de l'air par concentration de particules spécifie la classification de la propreté de l'air en termes de concentration de particules en suspension dans l'air. Une salle blanche de classe ISO définit le nombre de particules autorisées par mètre cube d'air :

  
  
  

  ISO Class number (N)	Concentrations maximales admissibles (particules/m3) pour les particules égales et supérieures aux tailles considérées, indiquées ci-dessous
  	1	0,2 μm	0,3 μm	0,5 μm	1 μm	5 μm
  1	10b	d	d	d	d	e
  2	100	24b	10b	d	d	d
  3	1000	237	102	35b	d	e
  4	10000	2370	1020	352	83b	e
  5	100000	23700	10200	3520	832	d,e,f
  6	1000000	237000	102000	35200	8320	293
  7	c	c	c	352000	83200	2930
  8	c	c	c	3520000	832000	29300
  9g	c	c	c	35200000	8320000	293000

  La classification :

  La classification d'une salle blanche peut être effectuée périodiquement en fonction de l'évaluation des risques de l'application et généralement sur une base annuelle. Lorsque l'installation est équipée d'un système de surveillance continue de la propreté de l'air, les intervalles de temps entre les classifications peuvent être allongés. La norme ISO 14644-1 définit le nombre de points d'échantillonnage en fonction de la taille de la salle blanche :

• Sampling locations related to cleanroom area

  ISO Class number (N)	Lieux d'échantillonnage liés à la zone de la salle blanche
  Surface de la salle blanche (m2) inférieure ou égale à	Nombre minimum de lieux d'échantillonnage à tester (NL)
  2	1
  4	2
  6	3
  8	4
  10	5
  24	6
  28	7
  32	8
  36	9
  52	10
  56	11
  64	12
  68	13
  72	14
  76	15
  104	16
  108	17
  116	18
  148	19
  156	20
  192	21
  232	22
  276	23
  352	24
  436	25
  636	26
  1000	27
  >1000	Voir la formule (A.1)

  NOTE 1 : Si la surface considérée se situe entre deux valeurs du tableau, il faut choisir la plus grande des deux.

  NOTE 2 : Dans le cas d'un flux d'air unidirectionnel, la surface peut être considérée comme la section transversale de l'air en mouvement perpendiculaire à la direction du flux d'air. Dans tous les autres cas, la surface peut être considérée comme la surface du plan horizontal de la salle blanche ou de la zone propre.

  Comment mesurer les particules

  Un compteur de particules en suspension dans l'air à diffusion de lumière est la base de la détermination de la concentration des particules en suspension dans l'air. Il est capable de compter et de calibrer les particules individuelles en suspension dans l'air et de rapporter les données de taille en termes de diamètre optique équivalent. Les principales tailles surveillées sont 0,5µm et 5µm et sont indiquées en particules/m3 ou particules/ft3. La norme ISO 14644 spécifie un débit de 1 cfm pour les particules du compteur qui sont égales ou supérieures à 5µm. Lighthouse, Particle Measuring Systems, Beckman Coulter et Climet ne sont que quelques fournisseurs de compteurs de particules.

  ISO 14644-2 : Surveillance pour fournir la preuve de la performance de la salle blanche liée à la propreté de l'air par la concentration de particules

  La norme ISO 14644-2 stipule que la surveillance continue offre divers avantages et une vue détaillée des performances de la salle blanche et qu'un plan de surveillance doit être créé avec un outil d'évaluation des risques approprié, mis en œuvre et maintenu.

  Le plan de surveillance définira les paramètres à surveiller, le nombre de dispositifs de mesure et leur emplacement dans la salle blanche, ainsi que les niveaux d'alerte et d'action requis.

  La mise en œuvre d'un contrôle continu permettra d'atteindre la norme ISO 14644-1.

  USP<1116> n'a qu'une valeur indicative et énonce l'exigence d'un programme de surveillance environnementale qui peut être comparé au plan de surveillance de la norme ISO 14644-2.

  La valeur de la surveillance continue réside dans la capacité à confirmer des conditions environnementales constantes et de haute qualité à tout moment et dans le fait que les changements peuvent être détectés dès qu'ils se produisent.

The Rotronic Monitoring System Solution

Le système de surveillance Rotronic (RMS) est un logiciel GAMP©5 de catégorie 4 combiné à un matériel de catégorie 1, qui aide les utilisateurs à surveiller leurs applications conformes aux BPF, en examinant les attributs de qualité critiques et en surveillant les paramètres de processus critiques, ce qui permet de se concentrer sur la sécurité des patients, la qualité des produits et l'intégrité des données. Il est conforme à l'annexe 11 d'EudraLex et à la partie 11 du CFR 21 de la FDA.

Notifications

RMS permet à l'utilisateur de configurer chaque point de mesure avec un avertissement (pré-alarme) et une alarme. L'avertissement et l'alarme peuvent être configurés avec un délai (par exemple pour la pression différentielle) ainsi qu'une hystérésis. Des répétitions de notification peuvent être configurées pour s'assurer que les événements critiques ne sont pas oubliés. Les avertissements et les alarmes peuvent être envoyés par e-mail, SMS et appel téléphonique.

La norme ISO 14644-2 donne un bon aperçu des niveaux d'alerte et d'action ainsi que de la génération d'un trop grand nombre d'alertes. RMS permettra à des utilisateurs spécifiques d'adapter les différents niveaux afin de garantir le maintien de niveaux optimaux : toutes les modifications sont documentées dans la piste d'audit, en indiquant l'utilisateur qui a effectué les modifications, l'horodatage et les valeurs avant et après la modification.

Surveillance des déviations

Toutes les excursions de niveau sont facilement et rapidement visibles dans RMS. Chaque événement peut être reconnu et commenté, de sorte qu'en cas d'audit, toutes les informations pertinentes sont disponibles. RMS a été conçu au niveau numérique, de sorte que tout changement de matériel sera également visible dans la piste d'audit de RMS.

Analyse des données

L'outil d'analyse des données de RMS peut être utile aussi bien pendant la phase de classification que pendant la phase de surveillance. Il est possible de définir des emplacements critiques et des emplacements représentatifs et d'établir des corrélations entre les différents paramètres ainsi que l'état opérationnel de la salle blanche (au repos ou en fonctionnement) et les phases de nettoyage afin d'examiner les performances de l'installation qui pourraient affecter les niveaux de propreté.

L'outil d'analyse des données peut également être utilisé pour aider à déterminer les niveaux d'alerte et d'action sur la base des stratégies définies dans la norme ISO 14644-2.

Calculs en RMS

RMS propose une série de calculs supplémentaires pour aider les utilisateurs à tirer le meilleur parti de leur système. La norme ISO 14644-2 stipule par exemple que les limites de pression différentielle peuvent être retardées pour éviter des notifications trop fréquentes. RMS propose non seulement une fonction de retardement, mais aussi un filtre PT1. Le filtre PT1 est un filtre passe-bas qui atténue le bruit et les pics. La fonction du filtre PT1 est basée sur la réponse en échelon du système - la réponse d'un système (sortie du système) à une fonction en échelon lourde sur une entrée du système (par exemple une fonction en échelon 0 -> ; 1). Le modèle mathématique décrit une réponse en escalier du système qui suit une fonction e. Niveau de sortie(t) = 1-e^(-t/T).

Le débit d'air et la vitesse du flux d'air peuvent également être calculés dans RMS.

GESTION DE L'ÉTALONNAGE :

RMS offre un outil de gestion de l'étalonnage. D'une part, tous les appareils peuvent être étalonnés dans RMS, offrant une traçabilité complète basée sur les attentes de la norme ISO 21501-4. Les rapports d'étalonnage peuvent également être générés et documentés dans RMS..

La norme ISO 21501-4 exige un étalonnage minimal annuel. La fonction de rappel de RMS permet de définir et de rappeler quand un appareil doit faire l'objet d'un nouvel étalonnage.

PARAMÈTRES DE MESURE :

Rotronic intégrera tout compteur de particules dans RMS, via la sortie 4...20mA ou la sortie MODBUS TCP.

Rotronic propose une gamme d'enregistreurs de données avec ou sans fil pour tous les paramètres de mesure. Rotronic propose une gamme de capteurs analogiques et numériques. Des dispositifs MODBUS TCP et des dispositifs analogiques tiers peuvent également être facilement intégrés..

Surveillance de l'environnement : humidité relative, température, pression différentielle, oxygène, dioxyde de carbone...

Surveillance de l'air comprimé : point de rosée, oxygène...