Reinraum- & Kammerüberwachung

Alle Umgebungsbedingungen können kritische Parameter sein, die die Produktqualität beeinflussen. In Reinräumen wird die Kontamination kontrolliert, um die Produktqualität und die Prozessintegrität zu gewährleisten.

In allen Fällen ist der menschliche Bediener die weitaus grösste Quelle für mikrobielle Kontamination in einem Reinraum. In Reinräumen können auch verschiedene andere Umgebungsbedingungen kontrolliert/überwacht werden, wie relative Feuchte, Temperatur, Differenzdruck und Luftstrom.

Um festzulegen, welche Parameter kontrolliert/überwacht werden sollten, muss eine Risikobetrachtung durchgeführt werden, in der die Auswirkung jedes einzelnen Parameters auf das Produkt beurteilt wird.

Rotronic-Überwachungssystem: On-Premise- oder SaaS-Umgebungsüberwachungslösungen

Überblick über Richtlinien und Vorschriften

Die Sammlung der Vorschriften und Regelungen für Arzneimittel in der Europäischen Union, Eudralex:

ISO 14644: Reinräume und zugehörige kontrollierte Umgebungen.
ISO 14698: Reinräume und zugehörige kontrollierte Umgebungen - Biokontaminationskontrolle.
ISO 21501-4: Bestimmung der Partikelgrößenverteilung - Einzelpartikel-Lichtinteraktionsverfahren - Teil 4: Luftpartikelzähler mit Lichtstreuung für Reinräume.
EU-GMP-Anhang 1: Herstellung von sterilen Arzneimitteln.
Leitfaden für die Industrie: Sterile Arzneimittel, die durch aseptische Verarbeitung hergestellt werden - Aktuelle Gute Herstellungspraxis.
Pharmakopöe der Vereinigten Staaten, Kapitel<1116>: Mikrobiologische Bewertung von Reinräumen und anderen kontrollierten Umgebungen (USP<1116>).
Federal Standard 209E: Reinheitsklassen für luftgetragene Partikel in Reinräumen und reinen Zonen. Dieser FED-STD-209 wurde aufgehoben und durch die ISO-Norm 14644 ersetzt.
PDA Technischer Bericht Nr. 13: Grundlagen eines Umweltüberwachungsprogramms.

Das neue Annex 1

Das neue Annex 1, Herstellung von sterilen Arzneimitteln, wurde am 22. August 2022 veröffentlicht und enthält wesentlich detailliertere Umweltanforderungen.

Im Annex 1 wird eine Kontaminationskontrollstrategie (CCS) erwähnt, die dazu beiträgt, alle kritischen Kontrollpunkte zu definieren, um die Produktqualität und -sicherheit zu erhalten. Die kritischen Kontrollpunkte sollten überwacht werden, um die Erkennung von Umweltkontaminationen zu optimieren. Das Überwachungssystem hilft bei der Verfolgung aller Nichtkonformitäten in Bezug auf Abweichungen bei der Umweltüberwachung, um den Prozess der Chargenfreigabe zu unterstützen.

Kapitel 9 ist der Umwelt- und Prozessüberwachung gewidmet, die Teil des gesamten CCS ist und typischerweise die folgenden Elemente umfasst:

•Umweltüberwachung: Gesamtpartikel
•Umwelt- und Personalüberwachung: lebensfähige Partikel.
•Temperatur, relative Luftfeuchtigkeit und andere spezifische Merkmale.
•Simulation aseptischer Prozesse (APS)

ISO 14644

Sowohl der EU-GMP-Anhang 1 als auch der FDA-Leitfaden für die Industrie besagen, dass Reinräume und Reinluftgeräte gemäß ISO 14644-1 klassifiziert werden sollten.

Die ISO 14644 Teil 1: Klassifizierung der Luftreinheit durch Partikelkonzentration spezifiziert die Klassifizierung der Luftreinheit in Bezug auf die Konzentration von luftgetragenen Partikeln. Ein Reinraum der ISO-Klasse definiert die Anzahl der zulässigen Partikel pro Kubikmeter Luft:

ISO-Klassennummer (N)	Maximal zulässige Konzentrationen (Partikel/m3) für Partikel, die gleich oder größer sind als die unten angegebenen Größen
	1	0,2 μm	0,3 μm	0,5 μm	1 μm	5 μm
1	10b	d	d	d	d	e
2	100	24b	10b	d	d	d
3	1000	237	102	35b	d	e
4	10000	2370	1020	352	83b	e
5	100000	23700	10200	3520	832	d,e,f
6	1000000	237000	102000	35200	8320	293
7	c	c	c	352000	83200	2930
8	c	c	c	3520000	832000	29300
9g	c	c	c	35200000	8320000	293000

Klassifizierung:

Die Klassifizierung eines Reinraums kann in regelmäßigen Abständen auf der Grundlage einer Risikobewertung der Anwendung und in der Regel jährlich durchgeführt werden. Wenn die Anlage mit einer kontinuierlichen Überwachung der Luftreinheit ausgestattet ist, können die Zeitabstände zwischen den Klassifizierungen verlängert werden. Die ISO 14644-1 definiert die Anzahl der Probenahmestellen in Abhängigkeit von der Größe des Reinraums:

Probenahmestellen im Zusammenhang mit dem Reinraumbereich

ISO-Klassennummer (N)	Probenahmestellen im Zusammenhang mit dem Reinraumbereich
Fläche des Reinraums (m2) kleiner als oder gleich	Mindestanzahl der zu prüfenden Probenahmestellen (NL)
2	1
4	2
6	3
8	4
10	5
24	6
28	7
32	8
36	9
52	10
56	11
64	12
68	13
72	14
76	15
104	16
108	17
116	18
148	19
156	20
192	21
232	22
276	23
352	24
436	25
636	26
1000	27
>1000	Siehe Formel (A.1)

ANMERKUNG 1: Wenn die betrachtete Fläche zwischen zwei Werten in der Tabelle liegt, sollte der größere der beiden Werte gewählt werden.

ANMERKUNG 2: Im Falle eines unidirektionalen Luftstroms kann die Fläche als der Querschnitt der sich bewegenden Luft senkrecht zur Richtung des Luftstroms betrachtet werden. In allen anderen Fällen kann die Fläche als die horizontale Grundrissfläche des Reinraums oder der reinen Zone betrachtet werden.

Wie man Partikel misst:

Ein Lichtstreuungs-Luftpartikelzähler bildet die Grundlage für die Bestimmung der Konzentration von Luftpartikeln und ist in der Lage, einzelne Luftpartikel zu zählen und zu klassifizieren und Größenangaben in Form des äquivalenten optischen Durchmessers zu machen. Die Hauptgrößen, die überwacht werden, sind 0,5 µm und 5 µm und werden in Partikel/m3 oder Partikel/ft3 angegeben. Die ISO-Norm 14644 schreibt eine Durchflussrate von 1 cfm für Zählpartikel vor, die gleich oder größer als 5 µm sind. Lighthouse, Particle Measuring Systems, Beckman Coulter und Climet sind nur einige der Anbieter von Partikelzählern.

ISO 14644 -2: Überwachung zum Nachweis der Reinraumleistung in Bezug auf die Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration

Die ISO 14644-2 besagt, dass die kontinuierliche Überwachung verschiedene Vorteile und einen detaillierten Überblick über die Leistung des Reinraums bietet und dass ein Überwachungsplan mit einem geeigneten Risikobewertungsinstrument erstellt, umgesetzt und aufrechterhalten werden sollte.

Im Überwachungsplan wird festgelegt, welche Parameter überwacht werden müssen und wie viele Messgeräte an welchem Ort im Reinraum installiert werden sollen. Außerdem werden die erforderlichen Alarm- und Aktionsstufen definiert.

Die Einführung einer kontinuierlichen Überwachung wird dazu beitragen, die ISO 14644-1 zu erfüllen.

USP<1116> dient lediglich als Orientierungshilfe und nennt die Anforderungen an ein Umweltüberwachungsprogramm, das mit dem Überwachungsplan nach ISO 14644-2 verglichen werden kann.

Der Wert der kontinuierlichen Überwachung liegt in der Möglichkeit, jederzeit gleichbleibende, qualitativ hochwertige Umweltbedingungen zu bestätigen, und dass Veränderungen sofort erkannt werden können, sobald sie auftreten.

DIE ROTRONIC MONITORING SYSTEM LÖSUNG

Das Rotronic Monitoring System (RMS) ist eine Software der GAMP©5-Kategorie 4 in Kombination mit einer Hardware der Kategorie 1, die den Anwendern hilft, ihre GxP-konformen Anwendungen zu überwachen, die kritischen Qualitätsattribute zu untersuchen und die kritischen Prozessparameter zu überwachen, um sich auf die Patientensicherheit, die Produktqualität und die Datenintegrität zu konzentrieren, und die mit EudraLex Annex 11 und FDA 21 CFR Part 11 konform ist.

Benachrichtigungen

RMS ermöglicht es dem Benutzer, jeden Messpunkt mit einer Warnung (Voralarm) und einem Alarm zu konfigurieren. Sowohl die Warnung als auch der Alarm können mit einer Verzögerung (z. B. für Differenzdruck) sowie einer Hysterese konfiguriert werden. Es können Benachrichtigungswiederholungen eingerichtet werden, um sicherzustellen, dass kritische Ereignisse nicht vergessen werden. Warnungen und Alarme können per E-Mail, SMS und Telefonanruf verschickt werden. Das RMS ermöglicht es bestimmten Benutzern, die verschiedenen Stufen anzupassen, um sicherzustellen, dass ein optimales Niveau beibehalten wird: Alle Änderungen werden im Audit Trail dokumentiert, wobei der Benutzer, der die Änderungen vorgenommen hat, der Zeitstempel und die Werte vor und nach der Änderung angegeben werden.

ABWEICHUNGSÜBERWACHUNG

Alle Pegelüberschreitungen sind im RMS leicht und schnell zu erkennen. Jedes Ereignis kann quittiert und kommentiert werden, so dass im Falle eines Audits alle relevanten Informationen verfügbar sind. RMS wurde auf einer digitalen Ebene aufgebaut, so dass alle Hardwareänderungen auch im RMS-Audit-Trail sichtbar sind.

DATENANALYSE

Das Datenanalysewerkzeug im RMS kann sowohl in der Klassifizierungs- als auch in der Überwachungsphase helfen. Es können sowohl kritische als auch repräsentative Stellen definiert werden, und es können Korrelationen zwischen den verschiedenen Parametern sowie dem Betriebszustand des Reinraums (in Ruhe oder in Betrieb) und den Reinigungsphasen hergestellt werden, um die Leistung der Anlage zu überprüfen, die sich auf die Reinheitsgrade auswirken könnte.

Das Datenanalysetool kann auch dazu verwendet werden, die Alarm- und Aktionsstufen auf der Grundlage der in ISO 14644-2 definierten Strategien zu bestimmen.

BERECHNUNGEN IN RMS

RMS bietet eine Reihe zusätzlicher Berechnungen, die den Benutzern helfen, das Beste aus ihrem System herauszuholen. Nach ISO 14644-2 können zum Beispiel die Differenzdruckgrenzwerte verzögert werden, um zu häufige Meldungen zu vermeiden. RMS bietet nicht nur eine Verzögerungsfunktion, sondern auch einen PT1-Filter. Der PT1-Filter ist ein Tiefpassfilter, der Rauschen und Spikes dämpft. Die PT1-Filterfunktion basiert auf der System-Sprungantwort - einer Antwort eines Systems (Systemausgang) auf eine schwere Sprungfunktion an einem Systemeingang (z. B. eine 0 -> 1 Sprungfunktion). Das mathematische Modell beschreibt eine System-Sprungantwort, die einer e-Funktion folgt. Ausgangspegel(t) = 1-e^(-t/T).

Auch der Luftstrom und die Luftströmungsgeschwindigkeit können mit RMS berechnet werden.

KALIBRIERUNGSMANAGEMENT

RMS bietet ein Kalibrierungsmanagement-Tool. Einerseits können alle Geräte innerhalb von RMS kalibriert werden, was eine vollständige Rückverfolgbarkeit gemäß den Erwartungen der ISO 21501-4 ermöglicht. Kalibrierungsberichte können auch innerhalb von RMS erstellt und dokumentiert werden.

Die ISO 21501-4 verlangt eine minimale jährliche Kalibrierung. Die Erinnerungsfunktion im RMS hilft dabei, zu definieren und daran zu erinnern, wann ein Gerät eine neue Kalibrierung benötigt.

Messparameter

Rotronic integriert jeden Partikelzähler in RMS, über den 4...20mA Ausgang oder den MODBUS TCP Ausgang.

Rotronic bietet eine Reihe von drahtgebundenen und drahtlosen Datenloggern für alle Messparameter an. Rotronic bietet eine Reihe von analogen und digitalen Sensoren an. MODBUS TCP-Geräte und analoge Geräte von Drittanbietern können ebenfalls leicht integriert werden.

Umweltüberwachung: relative Luftfeuchtigkeit, Temperatur, Differenzdruck, Sauerstoff, Kohlendioxid...