Monitorização de salas e câmaras limpas

Todas as condições ambientais podem ser parâmetros críticos que podem afectar a qualidade do produto. Nas salas limpas, a contaminação do ar é controlada para garantir a qualidade do produto e a integridade do processo.

Em todos os casos, o operador humano é de longe a maior fonte de contaminação microbiana dentro de uma sala limpa! Várias outras condições ambientais podem também ser controladas/monitorizadas numa sala limpa, tais como a humidade relativa, a temperatura, a pressão diferencial e o fluxo de ar.

Para definir quais os parâmetros que devem ser controlados/monitorizados, é necessário efectuar uma avaliação dos riscos, analisando os efeitos de cada parâmetro no produto.

Visão geral das directrizes e regulamentos

A colecção de normas e regulamentos que regem os medicamentos na União Europeia, Eudralex:

• ISO 14644: Salas limpas e ambientes controlados associados.
• ISO 14698: Salas limpas e ambientes controlados associados - Controlo da biocontaminação.
• ISO 21501-4: Determinação da distribuição do tamanho das partículas - Métodos de interacção da luz com uma única partícula - Parte 4: Contador de partículas transportadas pelo ar por dispersão de luz para espaços limpos.
• Anexo 1 das BPF da UE: Fabrico de Medicamentos Estéreis.
• Orientações para a Indústria: Medicamentos Estéreis Produzidos por Processamento Asséptico Boas Práticas Atuais de Fabricação.
• Farmacopeia dos Estados Unidos Capítulo <1116>: Avaliação microbiológica de salas limpas e outros ambientes controlados (USP<1116>).
• Federal Standard 209E: Classes de limpeza de partículas transportadas pelo ar em salas limpas e zonas limpas. Esta FED-STD-209 foi cancelada e substituída pelas normas ISO 14644.
• Relatório Técnico PDA nº 13: Fundamentos de um Programa de Monitorização Ambiental.

• O novo Anexo 1

  O novo Anexo 1, Fabrico de Medicamentos Estéreis, foi publicado em 22 de Agosto de 2022 e contém muito mais pormenores em termos de requisitos ambientais.

  O Anexo 1 menciona uma estratégia de controlo da contaminação (CCS) que ajuda a definir todos os pontos críticos de controlo para ajudar a manter a qualidade e a segurança do produto. Os pontos críticos de controlo devem ser monitorizados para optimizar a detecção de contaminação ambiental. O sistema de monitorização ajudará a rastrear todas as não-conformidades em termos de excursões de monitorização ambiental para ajudar no processo de libertação de lotes.

  O capítulo 9 é dedicado à monitorização ambiental e de processos que faz parte do CCS global e inclui normalmente os seguintes elementos:

  
  -Monitorização ambiental: partículas totais.
  -Monitorização ambiental e pessoal: partículas viáveis.
  -Temperatura, humidade relativa e outras características específicas.
  -Simulação de processo asséptico (APS).
  

  

• ISO 14644

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  Tanto o Anexo 1 das BPF da UE como o Guia da FDA para a Indústria afirmam que as salas limpas e os dispositivos de ar limpo devem ser classificados de acordo com a norma ISO 14644-1.

  A norma ISO 14644 Parte 1: Classificação da limpeza do ar por concentração de partículas especifica a classificação da limpeza do ar em termos de concentração de partículas transportadas pelo ar. Uma sala limpa de classe ISO define o número de partículas permitidas por metro cúbico de ar:

  
  
  

  Número da classe ISO (N)	Concentrações máximas admissíveis (partículas/m3) para partículas iguais e superiores às dimensões consideradas, indicadas a seguir
  	1	0,2 μm	0,3 μm	0,5 μm	1 μm	5 μm
  1	10b	d	d	d	d	d	e
  2	100	24b	10b	d	d	d
  3	1000	237	102	35b	d	e
  4	10000	2370	1020	352	83b	e
  5	100000	23700	10200	3520	832	d,e,f
  6	1000000	237000	102000	35200	8320	293
  7	c	c	c	352000	83200	2930
  8	c	c	c	3520000	832000	29300
  9g	c	c	c	35200000	8320000	293000

  A classificação:

  A classificação de uma sala limpa pode ser efectuada periodicamente com base na avaliação do risco da aplicação e, normalmente, numa base anual. Quando a instalação está equipada com uma monitorização contínua da limpeza do ar, os intervalos de tempo entre classificações podem ser alargados. A norma ISO 14644-1 define a quantidade de locais de amostragem com base na dimensão da sala limpa:

• Locais de amostragem relacionados com a área da sala limpa

  Número de classe ISO (N)	Localizações de amostragem relacionadas com a área da sala limpa
  Área da sala limpa (m2) menor ou igual a	Número mínimo de locais de amostragem a serem testados (NL)
  2	1
  4	2
  6	3
  8	4
  10	5
  24	6
  28	7
  32	8
  36	9
  52	10
  56	11
  64	12
  68	13
  72	14
  76	15
  104	16
  108	17
  116	18
  148	19
  156	20
  192	21
  232	22
  276	23
  352	24
  436	25
  636	26
  1000	27
  > 1000	Ver Fórmula (A. 1 )

  NOTA 1: Se a área considerada se situar entre dois valores da tabela, deve ser seleccionado o maior dos dois.

  NOTA 2: No caso de um fluxo de ar unidireccional, a área pode ser considerada como a secção transversal do ar em movimento perpendicular à direcção do fluxo de ar. Em todos os outros casos, a área pode ser considerada como a área do plano horizontal da sala limpa ou zona limpa.

  Como medir as partículas

  Um contador de partículas transportadas pelo ar por dispersão da luz é a base para a determinação da concentração de partículas transportadas pelo ar e é capaz de contar e dimensionar partículas individuais transportadas pelo ar e comunicar dados de tamanho em termos de diâmetro óptico equivalente. Os principais tamanhos monitorizados são 0,5µm e 5µm e são apresentados em partículas/m3 ou partículas/ft3 e a norma ISO 14644 especifica um caudal de 1 cfm para partículas do contador que sejam iguais ou superiores a 5µm. Lighthouse, Particle Measuring Systems, Beckman Coulter e Climet são apenas alguns fornecedores de contadores de partículas.

  ISO 14644-2: Monitorização para fornecer evidências se o desempenho da sala limpa está relacionado com a limpeza do ar por concentração de partículas

  A ISO 14644-2 afirma que a monitorização contínua oferece vários benefícios e uma visão detalhada do desempenho da sala limpa e que um plano de monitorização deve ser criado com uma ferramenta de avaliação de risco apropriada, implementada e mantida.

  O plano de monitorização definirá quais os parâmetros que devem ser monitorizados, bem como o número de dispositivos de medição e a sua localização específica dentro da sala limpa, juntamente com os níveis de alerta e de acção necessários.

  A implementação da monitorização contínua ajudará a alcançar a ISO 14644-1.

  A USP<1116> serve apenas de orientação e estabelece o requisito de um programa de monitorização ambiental que pode ser comparado com o plano de monitorização da ISO 14644-2.

  O valor do monitoramento contínuo é a capacidade de confirmar condições ambientais consistentes e de alta qualidade em todos os momentos e que as mudanças podem ser detectadas assim que acontecem.

A Solução do Sistema de Monitorização Rotronic

O Rotronic Monitoring System (RMS) é um software GAMP©5 de categoria 4 combinado com hardware de categoria 1, ajudando os utilizadores a monitorizar as suas aplicações em conformidade com GxP, analisando os atributos críticos de qualidade e monitorizando os parâmetros críticos do processo, ajudando a concentrar-se na segurança do paciente, na qualidade do produto e na integridade dos dados e em conformidade com o Anexo 11 da EudraLex e a FDA 21 CFR Part 11.

Notificações

O RMS permite ao utilizador configurar cada ponto de medição com um aviso (pré-alarme) e um alarme. Tanto o aviso como o alarme podem ser configurados com um atraso (por exemplo, para pressão diferencial), bem como uma histerese. As repetições de notificações podem ser configuradas para assegurar que os eventos críticos não são esquecidos, os avisos e os alarmes podem ser enviados por e-mail, SMS e chamada telefónica.

A norma ISO 14644-2 oferece uma visão bastante clara dos níveis de alerta e de acção, bem como da geração de demasiados alertas. O RMS permitirá que utilizadores específicos adaptem os vários níveis para garantir que os níveis ideais sejam mantidos: todas as alterações são documentadas na trilha de auditoria, indicando o utilizador que fez as alterações, o carimbo de data e hora e os valores antes e depois da alteração.

Monitorização de Desvios

Todas as excursões de nível são fácil e rapidamente visíveis no RMS. Cada evento pode ser reconhecido e comentado para que, no caso de uma auditoria, todas as informações relevantes estejam disponíveis. O RMS foi construído a nível digital, pelo que quaisquer alterações de hardware também serão visíveis na pista de auditoria do RMS.

Análise de dados

A ferramenta de análise de dados do RMS pode ajudar tanto durante a fase de classificação como durante a fase de monitorização. Podem ser definidos locais críticos, bem como locais representativos, e podem ser feitas correlações entre os vários parâmetros, bem como o estado operacional da sala limpa (em repouso ou em funcionamento) e as fases de limpeza para analisar o desempenho da instalação que pode afectar os níveis de limpeza.

A ferramenta de análise de dados também pode ser utilizada para ajudar a determinar os níveis de alerta e de acção com base nas estratégias definidas na norma ISO 14644-2.

Cálculos no RMS

O RMS oferece uma gama de cálculos adicionais para ajudar os utilizadores a tirar o máximo partido do seu sistema. A norma ISO 14644-2 afirma que, por exemplo, os limites de pressão diferencial podem ser atrasados, evitando notificações demasiado frequentes. O RMS não oferece apenas uma função de atraso, mas também um filtro PT1, o filtro PT1 é um filtro passa-baixo que bloqueia o ruído e os picos. A função do filtro PT1 baseia-se na resposta ao degrau do sistema - uma resposta de um sistema (saída do sistema) a uma função de degrau de peso numa entrada do sistema (por exemplo, uma função de degrau 0 -> 1). O modelo matemático descreve uma resposta ao degrau do sistema que segue uma função e. Nível de saída (t) = 1-e^(-t/T).

O fluxo de ar e a velocidade do fluxo de ar também podem ser calculados dentro do RMS.

Gestão de Calibração

O RMS oferece uma ferramenta de gerenciamento de calibração. Por um lado, todos os dispositivos podem ser calibrados dentro do RMS, oferecendo uma rastreabilidade completa com base nas expectativas da ISO 21501-4. Os relatórios de calibração também podem ser gerados e documentados no RMS.

A ISO 21501-4 requer uma calibração anual mínima, a função de lembrete dentro do RMS ajudará a definir e lembrar quando um dispositivo requer uma nova calibração.

Parâmetros de Medição

O Rotronic integra qualquer contador de partículas no RMS, através da saída de 4...20mA ou da saída MODBUS TCP.

O Rotronic oferece uma gama de dataloggers com e sem fios para todos os parâmetros de medição. A Rotronic oferece uma gama de sensores analógicos e digitais. Dispositivos MODBUS TCP de terceiros e dispositivos analógicos também podem ser facilmente integrados.

Monitorização ambiental: humidade relativa, temperatura, pressão diferencial, oxigénio, dióxido de carbono...

Monitorização de ar comprimido: ponto de orvalho, oxigénio...