Temperatura na indústria farmacêutica

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Regulamentação

A Organização Mundial de Saúde (OMS) desenvolve normas e padrões internacionais para regular os produtos de saúde e eliminar os medicamentos de baixa qualidade, mas será que os fabricantes de produtos farmacêuticos devem cumprir as normas da OMS?

O Conselho Internacional de Harmonização dos Requisitos Técnicos dos Medicamentos para Uso Humano (ICH) reúne as autoridades reguladoras e as empresas farmacêuticas e desenvolve directrizes ICH que são aplicadas pelas autoridades reguladoras. Uma autoridade reguladora é uma agência pública ou governamental responsável que cria regras e regulamentos para uma área específica de aplicação, cada país terá a sua própria autoridade reguladora e, como tal, as suas próprias regras e regulamentos.

As autoridades mais conhecidas são a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e a EudraLex - Legislação da UE que regula quem pode fabricar, armazenar e distribuir medicamentos. Os medicamentos podem ser fabricados num país mas importados para outro: estes produtos estão sujeitos à autoridade do país de destino. Por isso, faz sentido que todas as autoridades reguladoras estejam alinhadas.

No entanto, como os regulamentos oficiais deixam margem para interpretação, foram criadas organizações para garantir que todas as empresas regulamentadas compreendam e cumpram os regulamentos:


  • A Sociedade Internacional de Engenharia Farmacêutica (ISPE),
  • A Farmacopeia Americana (USP),
  • A Organização Mundial de Saúde (OMS).

  • A Organização Internacional de Normalização (ISO) é uma organização internacional independente que desenvolve normas internacionais. As normas são voluntárias e não obrigatórias, no entanto, as autoridades reguladoras utilizam muitas vezes as normas para apoiar os regulamentos técnicos.

    Portanto, não, os fabricantes de produtos farmacêuticos não têm de cumprir as normas e padrões da OMS para lidar com produtos farmacêuticos. A empresa regulamentada deve cumprir os regulamentos definidos pela autoridade reguladora local e pode então usar as normas e padrões da OMS para ajudar a cumprir os regulamentos.

    TEMPERATURA DEFINE A QUALIDADE DO PRODUTO

    Quando determinados produtos são expostos a temperaturas incorrectas, a qualidade do produto deixa de estar garantida. Na indústria farmacêutica, cosmecêutica e alimentar, isto é ainda mais importante, uma vez que a vida dos consumidores pode ser posta em risco devido aos efeitos da temperatura nos produtos/ingredientes, tais como a decomposição, a diminuição dos efeitos/sabor e a deterioração.

    Na indústria farmacêutica foram criados regulamentos para proteger os doentes e fornecer produtos de qualidade garantida, seguros e eficazes. A faixa de temperatura, juntamente com outros parâmetros, para garantir a qualidade do produto é definida durante a avaliação de risco do produto.

    O que são produtos farmacêuticos:

    Fármacos, medicamentos, vacinas, ingredientes farmacêuticos activos (API), amostras humanas, produtos biofarmacêuticos, dispositivos médicos...


    Aplicações

    Aqui está uma visão geral das aplicações em que o monitoramento da temperatura é crucial:

  • Monitorização criogénica.
  • Monitorização de temperaturas ultra-baixas (incluindo com gelo seco).
  • Monitoramento de geladeira/freezer.
  • Testes de estabilidade.
  • Monitorização de incubadoras.
  • Monitorização do armazenamento.
  • Monitorização de armazéns.
  • Monitorização de centros de distribuição
  • Monitorização de salas de limpeza
  • Monitorização de transportes (camiões, aviões, contentores, comboios...)
  • Monitorização de pontos de venda de cuidados de saúde (farmácias, veterinários, dentistas, hospitais...)
  • Monitorização de bancos de sangue
  • Monitorização de bancos de tecidos
  • Monitorização de biobancos
  • Monitorização de laboratórios de calibração



  • DIRETRIZES DE QUALIDADE

    As directrizes de qualidade GxP, desenvolvidas pelas autoridades reguladoras, foram concebidas para abranger a qualidade do produto ao longo de todo o seu ciclo de vida.
    gxp small logo

    Inicialmente, durante a fase de desenvolvimento de um novo medicamento:

    fluxograma de monitorização da temperatura

    Uma vez concluída a fase de I & D e aprovado o produto farmacêutico pela entidade reguladora, a produção é aumentada e os medicamentos são disponibilizados aos doentes


    fluxograma de monitorização da temperatura

    Boas Práticas de Laboratório (BPL): Define um conjunto de regras e critérios para um sistema de qualidade relacionado com o processo organizacional e as condições em que os estudos não clínicos de saúde e segurança ambiental são planeados, realizados, monitorizados, registados, comunicados e arquivados.

    Boas Práticas de Distribuição (GDP): Descreve as normas mínimas que devem ser cumpridas para garantir que a qualidade e a integridade dos medicamentos são mantidas ao longo da cadeia de abastecimento. As BPD aplicam-se ao abastecimento, armazenamento e transporte de ingredientes farmacêuticos activos e outros ingredientes utilizados na produção de medicamentos.

    Boas Práticas de Fabrico (BPF): Descreve as normas mínimas que um fabricante de medicamentos deve cumprir nos seus processos de produção. Para o exemplo das BPF, eis as directrizes da FDA e da UE:

  • FDA 21 CFR Parte 210: Boas práticas de fabrico actuais no processo de fabrico, embalagem ou conservação de medicamentos.
  • FDA 21 CFR Parte 211: Boas práticas de fabrico actuais para produtos farmacêuticos acabados.
  • EudraLex - Volume 4 - Directrizes de Boas Práticas de Fabrico (BPF).

  • CONFORMIDADE COM OS REGULAMENTOS GXP

    As diretrizes de GxP estabelecem que a área utilizada deve ser qualificada, a temperatura deve ser monitorada e os dispositivos de monitoramento devem ser calibrados para atender às diretrizes.

    Qualificada: A qualificação da área é o processo de comprovação de que a área atende aos requisitos para o fim a que se destina.

    Monitorizada: Os parâmetros críticos de controlo (temperatura, entre outros) são medidos e guardados para utilização posterior (por vezes, até 18 anos ou mais).

    Calibrado: Os dispositivos utilizados para fins de monitorização mostram os valores correctos. Os dispositivos são calibrados regularmente para garantir que as medições mostram sempre os valores correctos.

    Os regulamentos não indicam como cumprir os regulamentos e, como tal, o utilizador pode definir como qualificar as áreas, como monitorizar a área e com que frequência calibrar os dispositivos.

    TRABALHO COM AS ORIENTAÇÕES GXP

    Quando um sistema de monitorização é instalado, os dados gerados devem ser avaliados para garantir que a temperatura está sempre dentro dos limites específicos.

    Ao utilizar um sistema autónomo, os dados não estarão em tempo real, o que significa que quaisquer desvios de temperatura que tenham ocorrido só serão visíveis quando os dados forem descarregados.

    Num sistema de monitorização contínua, assim que um limite é ultrapassado, o utilizador é alertado por e-mail, SMS ou chamada telefónica e pode agir ou reagir em conformidade, sabendo exactamente onde está o alarme, quando começou, há quanto tempo está a acontecer e quem o viu.

    A trilha de auditoria do sistema de monitoramento contínuo permite que usuários e auditores rastreiem uma área, vendo exatamente o que aconteceu e quando, incluindo todas as informações do usuário que foram adicionadas ao sistema, declarando quais procedimentos operacionais padrão (SOPs) foram realizados e também definindo quais ações corretivas e preventivas são necessárias.

    Em qualquer caso, um desvio de temperatura significa que algo deve ser feito!

    NÃO-CONFORMIDADE

    Quando é efectuada uma auditoria e os requisitos regulamentares não são cumpridos, é documentada uma não conformidade. O formulário 483 da FDA, "Notice of Inspectional Observations", é uma não-conformidade documentada após uma auditoria da FDA. Quando uma empresa recebe uma 483, os dados são disponibilizados ao público. Em 2019, foram observados e documentados mais de 155 problemas de monitorização ambiental (principalmente a temperatura) nos domínios dos medicamentos, dispositivos médicos, tecidos humanos para transplantação, medicina veterinária e produtos biológicos.


    fluxograma de monitorização da temperatura

    AMBIENTES CONTROLADOS

    Quando uma instalação é projectada, uma parte integrante do projecto é o sistema de gestão do edifício (BMS). O BMS gere muitos serviços dentro de uma instalação, incluindo o aquecimento, a ventilação e o ar condicionado (AVAC) de um edifício com a ajuda de sensores localizados em toda a instalação. Para garantir que o BMS está a controlar correctamente o sistema AVAC, pode ser instalado um sistema de monitorização ambiental (EMS). O EMS monitorizará todos os parâmetros de controlo críticos definidos durante a avaliação do risco do produto em locais críticos definidos durante a qualificação da instalação.

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    Para ambientes controlados na fase de I&D, bem como para aplicações de transporte e armazenamento, a temperatura também será controlada. A monitorização também é necessária para garantir que o controlo da temperatura está a ser feito correctamente!

    QUALIFICAR A ÁREA

    A qualificação da área consiste em demonstrar que a área está adequada ao que se pretende utilizando provas científicas.

    Os requisitos de embalagem e armazenamento da USP 659 fornecem definições de condições de armazenamento relevantes para o armazenamento e distribuição de ingredientes activos, excipientes e produtos médicos, tais como produtos farmacêuticos, dispositivos, produtos combinados e suplementos dietéticos. Todos os produtos devem ter instruções específicas relativamente às condições de armazenamento (temperatura ou humidade) em que um artigo deve ser armazenado e expedido (com base em estudos de estabilidade).

    As definições de temperatura e armazenamento para produtos farmacêuticos são as seguintes:

  • Freezer: -25...-10°C.
  • Refrigerador: 2...8°C.
  • Frio: 8°C
  • Frio: 8...15°C.
  • Temperatura ambiente: a temperatura que prevalece num ambiente de trabalho.
  • Temperatura ambiente controlada: 20...25°C. Temperatura cinética média não superior a 25°C, mas são permitidas excursões entre 15...30°C, são permitidos picos transitórios até 40°C, desde que não excedam 24 horas. Picos acima de 40°C só podem ser permitidos se o fabricante assim o instruir.
  • O que é a temperatura cinética média.
  • Quente: 30...40°C.
  • Calor excessivo: >40°C.
  • Lugar seco: humidade relativa média >40% a 20°C.
  • Proteger do congelamento.
  • Proteger da luz.

  • O QUE É A TEMPERATURA CINÉTICA MÉDIA

    A temperatura cinética média é a influência total da temperatura sobre um objecto ou produto durante um determinado período de tempo.

    Extracto do tópico Q 1 A (R2) da CIH: Teste de Estabilidade de novas Substâncias e Produtos Farmacêuticos:

    Temperatura cinética média: uma única temperatura derivada que, se mantida durante um período de tempo definido, proporciona o mesmo desafio térmico a uma substância medicamentosa ou a um produto medicamentoso que seria experimentado numa gama de temperaturas mais altas e mais baixas durante um período definido equivalente. A temperatura cinética média é superior à temperatura média aritmética e tem em conta a equação de Arrhenius.

    Uma vez definida a aplicação da área, é efectuado um mapeamento da temperatura para garantir que toda a sala é controlada dentro do intervalo de temperatura definido. Este mapeamento definirá pontos quentes e frios dentro da área que precisarão de ser monitorizados.

    Uma vez definida a aplicação da área, é efectuado um mapeamento da temperatura para garantir que toda a sala é controlada dentro do intervalo de temperatura definido. Este mapeamento definirá pontos quentes e frios dentro da área que precisarão ser monitorados.

    O Suplemento 8 da OMS, mapeamento de temperatura de áreas de armazenamento, oferece como realizar um procedimento sistemático de mapeamento em áreas com temperatura controlada.

    A USP 1079 também oferece diretrizes em termos de mapeamento de temperatura.

    A Rotronic oferece dispositivos para mapeamentos, bem como kits de aluguer e serviços completos de mapeamento.

    INSTALAR UM SISTEMA DE MONITORIZAÇÃO

    A análise de risco ajudará a definir que tipo de sistema de monitorização é necessário e, como tal, o ISPE oferece o Guia GAMP5: Compliant GxP Computerized Systems para ajudar os utilizadores regulamentados, bem como os fornecedores, a fornecer uma solução adequada para cumprir os regulamentos GxP.

    A Rotronic oferece os seguintes registadores de dados electrónicos para fins de monitorização:

  • HL-1D (monitorização autónoma)
  • HL-20D (monitorização autónoma)
  • RMS-MLOG (monitorização contínua sem fios)
  • RMS-LOG (monitorização contínua sem fios e com fios)

  • Se a monitorização é feita digitalmente, então o sistema de monitorização deve responder aos regulamentos FDA 21 CFR Part 11 e EU Annex 11.

    A Rotronic oferece as seguintes soluções de software GAMP5 categoria 4 que estão em conformidade com os regulamentos para fins de monitorização:

  • HW4 (monitorização autónoma).
  • RMS (monitorização contínua).

  • Vantagens do RMS num relance

    1) Conformidade com FDA 21 CFR Parte 11/EU Anexo 11 & concebido com base nas directrizes GAMP5.
    2) Monitorização contínua.
    3) Alarmes por e-mail, SMS e telefone.
    4) Fácil e intuitivo de usar.


    O sistema de monitorização (autónomo ou contínuo) terá de ser validado para garantir que cumpre a utilização pretendida, com base na abordagem baseada no risco GAMP5 para as recomendações de sistemas informatizados GxP compatíveis.

    ESCOLHA UM DISPOSITIVO

    A USP 1118 Dispositivos de Monitorização - Tempo, temperatura e humidade oferece uma visão geral dos dispositivos de medição que podem ser utilizados e explica as várias tecnologias.

    A Rotronic emprega as seguintes tecnologias para os registadores de dados electrónicos com ou sem fios:

    Sensores de temperatura:

  • Detectores de Temperatura de Resistência (RTD): Pt100 e Pt1000's
  • Termistores: NTC's

  • Sensores de humidade relativa:

  • Higrómetro de ponto de orvalho
  • Higrómetro capacitivo de película fina



  • CALIBRAR O DISPOSITIVO

    Os dispositivos Rotronic podem ser calibrados usando o ecrã do dispositivo ou dentro do software correspondente. A Rotronic oferece uma gama de dispositivos de calibração para temperatura e humidade relativa:

  • EAxx-SCS salt solutions (Entregue com um certificado de calibração ISO-17025)
  • Gerador de humidade HygroCal100
  • Gerador de humidade e temperatura HG2-S
  • Gerador de humidade e temperatura HG2-XL
  • S8000 dew point mirror reference device

  • O RMS possui uma ferramenta de gestão de calibração, onde todas as calibrações históricas são documentadas e os lembretes para as próximas calibrações são comunicados. A Rotronic também oferece serviços de calibração:

  • Calibrações no local.
  • Calibrações ISO 9001.
  • Calibrações ISO 17025.

  • Formação

    A Rotronic oferece formação em hardware e software para garantir que os utilizadores são totalmente capazes de usar as nossas soluções para aplicações GxP.


    SERVIÇOS

    A Rotronic está preparada para ajudar os seus clientes com os seguintes serviços

  • Mapping
  • Validação
  • Calibração ISO 17025 & 9001
  • Qualificação
  • Training