Contrôle de la température dans l'industrie pharmaceutique

PRESCRIPTIONS

L’organisation mondiale de la santé (OMS) développe des normes et standards internationaux pour le contrôle des produits sanitaires et pour l’exclusion des produits non conformes. Mais les fabricants de produits pharmaceutiques doivent-ils se conformer aux normes de l’OMS ?

Le Conseil international pour l’harmonisation des exigences techniques concernant les produits pharmaceutiques à usage humain (ICH) regroupe les agences gouvernementales et les entreprises pharmaceutiques et développe les directives ICH appliquées par les autorités chargées de la réglementation. Une autorité réglementaire est l’autorité publique ou gouvernementale qui élabore les règles et les prescriptions pour un secteur spécifique d’application, chaque pays ayant sa propre autorité réglementaire et donc ses propres règles et spécifications.

Les autorités les plus connues sont la Food and Drug Administration américaine (FDA) et EudraLex, la législation européenne qui détermine qui a le droit de fabriquer, de stocker et de distribuer des produits médicaux. Les produits médicaux peuvent être fabriqués dans un pays et importés dans un autre : ces produits sont soumis à la législation du pays importateur. Il est donc logique que toutes les autorités de contrôle coordonnent leurs actions.

Étant donné que les règlements officiels laissent une marge d’interprétation, des organisations ont été créées pour veiller que toutes les entreprises soumises à la régulation comprennent et respectent ces règlements :

La Société internationale d’ingénierie pharmaceutique (ISPE),

La pharmacopée américaine (US Pharmacopeia, USP),

L’organisation mondiale de la santé(OMS)

L’Organisation internationale de normalisation (ISO) est une organisation internationale indépendante qui établit des normes internationales. Les normes sont facultatives et non obligatoires, mais les autorités réglementaires peuvent utiliser les normes pour renforcer les prescriptions techniques.

Par conséquent : non, les entreprises pharmaceutiques ne sont pas tenues de se conformer aux normes et standards de l’OMS lorsqu’elles commercialisent des produits pharmaceutiques. L’entreprise soumise à la réglementation doit se conformer aux règles établies par les autorités locales et peut utiliser les normes et standards de l’OMS pour assurer sa conformité.

LA TEMPÉRATURE DÉTERMINE LA QUALITÉ DU PRODUIT

Lorsque des produits sont exposés à une température inadéquate, leur qualité ne peut plus être garantie. Ceci est encore plus important pour les industries pharmaceutiques, cosmétiques et alimentaires puisque la vie des consommateurs peut être menacée par les effets de la température sur les produits et leurs composants, tels que la dégradation, l’altération de l’efficacité et du goût et la détérioration.

Dans l’industrie pharmaceutique, des réglementations ont été établies pour protéger les patients et fournir des produits sûrs et efficaces avec une qualité garantie. Dans le cadre de l’évaluation des risques des produits, la gamme de température requise est définie, entre autres paramètres, afin de garantir leur qualité.

QUE SONT LES PRODUITS PHARMACEUTIQUES:

Médicaments, médications, vaccins, principes pharmaceutiques actifs (API), échantillons de tissus, produits biopharmaceutiques, dispositifs médicaux, ...

Applications

Vous trouverez ci-dessous un aperçu des applications pour lesquelles le contrôle de la température est d’une importance cruciale :

Contrôle cryogénique.

Contrôle de températures extrêmement basses (y compris avec de la glace carbonique).

Contrôle des appareils de réfrigération et de congélation.

Contrôle de stabilité.

Surveillance d’incubateurs

Contrôle de greniers.

Contrôle d’entrepôts.

Contrôle de centres de distribution.

Contrôle de salles blanches

Surveillance pendant le transport (camions, avions, containers, trains, etc.)

Surveillance de points de vente du secteur sanitaire (pharmacies, vétérinaires, dentistes, hôpitaux, etc.)

Surveillance des banques de sang

Surveillance des banques de tissus cellulaires

Surveillance des biobanques

Surveillance des laboratoires d’étalonnage

LIGNES DIRECTICES DE LA QUALITÉ

Les directives GxP pour la qualité, développées par les autorités réglementaires ont été conçues afin de couvrir la qualité du produit tout au long de son cycle de vie.

Pour débuter la phase de développement des médicaments :

Une fois la phase de R&D terminée et le produit pharmaceutique homologué par les autorités réglementaires, la production est démarrée et le médicament est mis à disposition des patients.

Les bonnes pratiques de laboratoire (Good Laboratory Practice, GLP) : définissent un ensemble de règles et critères pour un système de qualité pour les processus et conditions organisationnels, dans lesquels les études de sécurité non cliniques sur la santé et l’environnement sont planifiées, réalisées, contrôlées, enregistrées, rapportées et archivées.

Les bonnes pratiques de distribution (Good Distribution Practice, GDP) : décrivent les normes minimales qui doivent être respectées pour garantir que la qualité et l’intégrité des médicaments sont maintenues tout au long de la chaîne de livraison. Les GDP sont valables pour l’achat, le stockage et le transport de principes actifs pharmaceutiques et autres composants utilisés pour la fabrication de médicaments.

Les bonnes pratiques de fabrication (Good Manufacturing Practice, GMP) : décrivent les normes minimales qu’un fabricant de médicaments doit respecter dans le cadre de son processus de fabrication. Pour l’exemple des GMP, les lignes directrices de la FDA et de l’UE sont précisées ci-dessous : For the example of GMP, here are the guidelines from the FDA and EU:

FDA 21 CFR partie 210 : bonnes pratiques de fabrication actuelles pour le processus de fabrication, le conditionnement ou le stockage des médicaments.

FDA 21 CFR partie 211 : Bonnes pratiques de fabrication actuelles pour les produits pharmaceutiques finis.

EudraLex – volume 4 – directives pour les bonnes pratiques de fabrication (GMP).

RESPECT DES DIRECTIVE GXP

Les directives GxP stipulent que la zone doit être homologuée, que la température doit être contrôlée et que les appareils de contrôle doivent être étalonnés pour respecter les directives.

Zone homologuée : l’homologation de la zone est un processus dans lequel il est prouvé que la zone répond aux exigences prévues pour son usage.

Température contrôlée : les paramètres critiques (entre autres la température) doivent être mesurés et enregistrés pour un usage ultérieur (certaines fois jusqu’à 18 ans ou plus)

Appareils étalonnés: Les appareils utilisés pour le contrôle doivent afficher les valeurs correctes. Les appareils doivent être étalonnés régulièrement afin de garantir que les mesures fournissent toujours des valeurs correctes.

Les règles n’indiquent pas comment les directives doivent être respectées, l’utilisateur peut donc déterminer comment la zone doit être homologuée et contrôlée et à quelle fréquence les appareils doivent être étalonnés.

LE TRAVAIL AVEC LES DIRECTIVES GXP

Lorsqu’un système de monitoring est installé, les données saisies doivent être évaluées afin de garantir que la température est en permanence située dans la fourchette des valeurs limites spécifiées.

Lorsqu’un système autonome est utilisé, aucune donnée n’est fournie en direct, c’est-à-dire que les écarts éventuels de température ne sont détectés que lors du téléchargement des données.

Avec un système de monitoring en continu, l’utilisateur est alerté par courriel, texto ou appel téléphonique dès qu’une valeur limite est franchie et peut donc agir ou réagir en conséquence. Il sait exactement l’endroit et le moment où l’alarme s’est déclenchée, depuis combien de temps elle est en vigueur et quelles sont les personnes qui l’ont vue.

Le rapport d’audit du système de monitoring continu permet aux utilisateurs et aux contrôleurs de suivre un secteur et de se rendre compte exactement de ce qui s’est passé et quand toutes les informations des utilisateurs ont été enregistrées dans le système. Ceci permet de déterminer les procédures opérationnelles standards (POS) qui ont été appliquées et les mesures correctives et préventives nécessaires.

Un écart de température signifie dans tous les cas que des mesures doivent être prises !

INFRACTIONS

Si un rapport d’audit est effectué et que les exigences réglementaires ne sont pas respectées, une infraction est documentée. Le formulaire 483 de la FDA « Notification des commentaires d’inspection » comprend une infraction documentée à la suite d’un audit de la FDA. Les données sont accessibles au public dès qu’une entreprise a reçu le formulaire 483. Plus de 155 manquements dans le contrôle de l’environnement (principalement liés à la température) ont été relevés et documentés en 2019 dans les secteurs des médicaments, des produits pharmaceutiques et médicaux, des transplantations de tissus humains, de la médecine vétérinaire et des préparations biologiques.

ENVIRONNEMENTS SOUS CONTRÔLE

La conception du dispositif de gestion des bâtiments (SGB) est un élément essentiel lors de la planification d’un système. Le SBG gère toutes les fonctions dans un système, y compris le chauffage, l’aération et la climatisation (CAC) du bâtiment, à l’aide de capteurs répartis sur tout le dispositif. Un système de monitoring de l’environnement (EMS) peut être installé afin de garantir que le SBG commande de manière correcte les appareils de CAC. Le SME surveille tous les paramètres de contrôle critiques définis lors de l’évaluation des risques du produit, qui ont été définis lors de la qualification du système.

Dans les environnements sous contrôle, la température est également contrôlée pendant les phases de R&D ainsi que dans les applications de transport et d’entreposage. De plus, le monitoring est nécessaire pour s’assurer que le contrôle de la température est effectué correctement !

HOMOLOGATION DES ZONES

L’homologation de la zone doit démontrer, sur la base de preuves scientifiques, que la zone est adaptée à l’usage prévu.

Les directives relatives au conditionnement et à l’entreposage USP 659 contiennent des définitions relatives aux conditions de stockage pour l’entreposage et la distribution de principes actifs, excipients et produits médicaux ainsi que de médicaments, de dispositifs médicaux, produits de combinaison et de compléments alimentaires. Des instructions spécifiques concernant les conditions de stockage (température ou humidité) dans lesquelles un article doit être stocké et expédié (sur la base d’études de stabilité) doivent être fournies pour tous les produits.

Les définitions suivantes sont valables pour la température et le stockage des médicaments :

Chambre de congélation : -25…-10 °C

Réfrigérateurs : 2…8 °C.

Froid : 8 °C.

Frais : 8…15 °C.

Température ambiante : la température dans un environnement de travail.

Température ambiante contrôlée : 20…25 °C. La température cinétique moyenne ne devrait pas dépasser 25 °C, les écarts entre 15 et 30 °C sont toutefois tolérés, des pointes temporaires jusqu’à 40°C sont également tolérées à condition qu’elles ne dépassent pas une durée de 24 heures. Des pics de plus de 40 °C sont admissibles si elles sont autorisées par le fabricant.

Que signifie la température cinétique moyenne ?

Chaud : 30…40 °C.

Chaleur excessive : >40 °C.

Endroit sec : humidité relative moyenne de >40 % à 20 °C.

Protéger du gel.

Protéger de la lumière

QUE SIGNIFIE TEMPÉRATURE CINÉTIQUE MOYENNE ?

La température cinétique moyenne est l’effet total de la température sur un objet ou un produit pendant une période donnée.

Extrait de la partie Q 1 A (R2) de la CIH : test de stabilité des nouveaux médicaments et produits :

Température cinétique moyenne : un écart de température isolé qui, lorsqu’il est maintenu pendant une certaine période, présente le même degré thermique que les fluctuations de température vers le haut et vers le bas sur une période de temps définie équivalente. La température cinétique moyenne est plus haute que la température arithmétique moyenne et prend, de plus, en compte l’équation d’Arrhenius. Pour s’assurer que toute la pièce est régulée dans la gamme de température spécifiée, une cartographie de température est établie dès que l’application de la zone a été définie. Cette cartographie permet de définir les points chauds et froids de la zone, qui doivent ensuite être surveillés.

Il est précisé dans le supplément 8 de l’OMS « Cartographie de température des zones de stockage », comment un processus systématique de cartographie est effectué pour une zone soumise au contrôle de la température. L’USP 1079 contient également des lignes directrices pour la cartographie des températures.

Rotronic offers devices for mappings, as well as rental kit and complete mapping services.

INSTALLATION D’UN SYSTÈME DE MONITORING

L’analyse des risques sert à définir quel type de monitoring est nécessaire. Pour cela, l’ISPE a publié les lignes directrices GAMP5 « Systèmes informatisés conformes à GxP » qui sont destinées à aider les utilisateurs soumis à la réglementation dans l’élaboration d’une solution appropriée pour le respect des directives GxP.

Rotronic offers the following electronic data loggers for monitoring purposes:

HL-1D (stand-alone monitoring)

HL-20D (stand-alone monitoring)

RMS-MLOG (wireless continuous monitoring)

RMS-LOG (wireless and wired continuous monitoring)

Si le monitoring est de type numérique, le système de contrôle doit être conforme à la norme 21 CFR partie 11 de la FDA et à l’annexe 11 de l’UE.

HW4 (monitoring autonome)

RMS (continuous monitoring).

RMS Advantages at a glance

1) FDA 21 CFR Part 11/EU Annex 11 conform & designed based upon the GAMP5 guidelines.
2) Continuous monitoring.
3) E-Mail, SMS and telephone alarms.
4) Easy and intuitive to use.

The monitoring system (stand alone or continuous) will need to be validated ensure that it fulfils its intended use based upon the GAMP5 risk-based approach to compliant GxP computerized systems recommendations.

CHOOSE A DEVICE

The USP 1118 Monitoring Devices – Time, temperature and humidity offers an overview of the measurement devices that can be used and explains the various technologies.

Rotronic employs the following technologies for the wired or wireless electronic data loggers:

Temperature sensors:

Resistance Temperature Detectors (RTD): Pt100 and Pt1000's

Thermistors: NTC's

Relative humidity sensors:

Dew Point hygrometer

Capacitive Thin-film hygrometer

CALIBRATE THE DEVICE

The Rotronic devices can be calibrated using the device’s display or within the corresponding software. Rotronic offer a range of calibration devices for temperature and relative humidity:

EAxx-SCS salt solutions (Delivered with an ISO-17025 calibration certificate)

HygroCal100 humidity generator

HG2-S humidity and temperature generator

HG2-XL humidity and temperature generator

S8000 dew point mirror reference device

RMS features a calibration management tool, where all historical calibrations are documented and reminders for upcoming calibrations are communicated. Rotronic also offer calibration services:

On site calibrations.

ISO 9001 calibrations.

ISO 17025 calibrations.